Peter Parker (Tobey Maguire) beginnt allmählich den Ruhm und die Verehrung, die man seinem Alter Ego Spider-Man entgegen bringt, zu genießen. Die Kinder lieben den Spinnenmann und die Öffentlichkeit zollt ihm Tribut. Um das Glück abzurunden möchte er den Schritt wagen seiner geliebten Mary Jane (Kirsten Dunst) einen Heiratsantrag zu machen. Doch dann kommt alles anders. Zuerst fordert ihn sein Langzeitrivale Harry zu einem finalen Kampf heraus und dann holt ihn auch noch die Vergangenheit wieder ein. Der Mörder seines Onkels ist wieder auf freiem Fuß und tritt als Sandman in Erscheinung. Als wären diese Probleme noch nicht ausreichend ergreift auch noch eine dunkle Macht aus dem Weltall über ihn Besitz. Der tugendhafte Nerd Peter Parker verwandelt sich in einen rachsüchtigen Draufgänger…

Spider-Man 3 sollte ein Film der Superlative werden. Wieder einmal wurde ein „teuerster Film aller Zeiten“ verkündet. Wie schon bei „Spider-Man“ und „Spider-Man 2“ saß Sam Raimi im Regiestuhl und arbeitete am Drehbuch mit. Über eine Fortsetzung der Serie wird weiterhin spekuliert.